До того, как в 1541 году испанский первооткрыватель Педро Вальдивия основал здесь город, на этом месте долгое время находились индейские поселения. Испания вкладывала мало средств в развитие Чили, и Сантьяго рос очень медленно. В 1818 году город стал столицей независимого государства Чили. Для нужд местной аристократии и привлечения иностранных инвесторов были построены новые дороги, плотины, железная дорога и другие удобства. Быстрый рост города продолжился и в следующем столетии, по мере того, как Сантьяго сливался с небольшими соседними городками. Население города быстро увеличивалось из-за притока сельского населения, которое селилось в так называемых campamentos - бедняцких кварталах.

Сегодня Сантьяго является крупным современным городом, центр которого выстроен в типичной для испанцев прямоугольной манере. Шумная деловая часть города построена вокруг проспекта Бернардо 0'Хиггинс, которому Чили обязана независимостью. Две крепости на склонах Cerro Santa Lucia превратились в красивейшие парки, которые украшают центр Сантьяго. С архитектурной точки зрения инерес представляют также церковные и общественные здания XVI-XVIII вв.

Здесь расположена Академия наук Чили, несколько университетов, музеи, картинные галереи и театры. Здесь родился знаменитый чилийский поэт, лауреат Нобелевской премии Пабло Неруда.

В городе есть международный аэропорт и метрополитен. Развиты машиностроение, металлообрабатывающая, химическая, легкая, полиграфическая и пищевая отрасли промышленности.